自然杀伤细胞（Natural killer cell，NK细胞 )，是一类先天淋巴细胞，具有识别和消除病毒感染细胞及肿瘤细胞的能力。随着CAR-T细胞疗法取得了颠覆性成功，大家对对NK细胞在抗肿瘤免疫疗法中的潜力也兴趣倍增。如何增强NK细胞的功能？可以考虑以下方式。

1、嵌合抗原受体

CARs是合成的融合蛋白，包括细胞外抗原识别域和触发细胞活化的细胞内信号传导部分。CARs可以在免疫效应细胞上表达，以重新编程其对特定靶点的特异性。CAR-T细胞疗法是第一个出现的。此后，传统上为T细胞设计的CAR已被用于CAR-NK细胞的产生，研究表明这些细胞可以靶向特异性肿瘤，同时保持理想的安全性。细胞内抗原以肽-HLA复合物的形式存在，通过TCR检测。工程NK细胞表达TCR可以检测这种肽。TCR-NK细胞，被证明可以引发抗肿瘤反应。

2、NK细胞衔接器

NK细胞衔接器，可以将NK细引导到肿瘤部位，通过触发NK细胞上的激活受体来引发强烈的抗肿瘤反应，同时结合肿瘤细胞上的目标抗原。开发策略包括三个特异性或四个特异性设计，靶向肿瘤上的多种抗原，或通过交联细胞因子部分，促进NK扩增和存活，旨在增强抗肿瘤作用。细胞衔接器的使用，因此代表了一种更简单，成本更低的制造工艺，来提供能够诱导CAR样活性的产品。

3、细胞因子

细胞因子，可以增强NK细胞毒性，并促进NK细胞增殖。连续的离体刺激，会使NK细胞“细胞因子上瘾”，并在没有体内细胞因子支持的情况下输注这些细胞时会降低持久性。通过基因工程，NK细胞被修饰以产生细胞因子，维持细胞效力，增殖和持久性。这种自分泌维持引起了人们的极大兴趣，CAR-NK细胞正在出现。

4、克服免疫抑制

肿瘤通常表现出异常的代谢行为，导致肿瘤生存环境中乳酸水平升高以及有毒分解代谢物，腺苷和活性氧的浓度增加。此外，肿瘤微环境（TME）内，存在不断增殖且功能失调的脉管系统和免疫抑制细胞亚群，导致进入TME的各种免疫效应细胞发挥不出作用。

为了克服免疫抑制，目前的策略集中在两个方面：

改变肿瘤的代谢构成或修改免疫细胞中的基因表达程序，以保护它们免受TME中抑制性代谢物的侵害；

通过小分子抑制剂或拮抗抗体阻断肿瘤细胞上的CD73克服腺苷介导的免疫抑制。

在临床前研究中，通过基因编辑删除CAR-T细胞和CAR-NK细胞中的腺苷A2A受体，显示出抗肿瘤的功效。

5、阻断免疫检查点

肿瘤可逃避免疫监视（比如免疫检查点的参与），使用相应单抗可逆转NK功能障碍。然而，通过单抗来调节患者的免疫细胞，但需要多次输注。随着基因编辑技术的进步，NK细胞可以被稳定修饰，从而增强NK细胞功能。此外，在确定CISH（细胞因子诱导的含SH2蛋白）作为NK细胞功能的关键负调节蛋白后，设计了缺乏这种细胞内细胞因子检查点的CAR-NK细胞，其代谢适应性和抗肿瘤活性明显提升。

6、加强NK细胞向肿瘤的运输

NK细胞进入和穿透肿瘤的能力，是有效抗肿瘤免疫的关键。NK细胞与其他免疫细胞类似，通过趋化因子受体及其在TME中分泌的同源配体的动态相互作用被引导到肿瘤部位。由于内化和降解导致趋化因子表达的迅速丧失，因此，采用基因工程来为NK细胞配备稳定的异位趋化因子受体，是未来CAR-NK发展的一个方向。

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